Проявление способности опухоли
к метастазированию свидетельствует о прогрессии болезни и обнаруживается на
определенном этапе развития первичной опухоли. Время от возникновения опухоли до
появления способности к метастазированию подчиняется законам прогрессии и
индивидуально не только для каждого вида опухоли, но и для каждого
больного.
Некоторые
злокачественные опухоли, особенно эпителиальной природы, имеют в качестве
"излюбленного" места локализации метастазов костную систему: рак молочной железы
(РМЖ), легкого, предстательной железы, почки, щитовидной железы. Современные
подходы к лечению метастазов в кости определяются многими параметрами, главными
из которых являются локализация и гистологическая форма первичной
опухоли.
С учетом
частоты метастазирования и удельного веса в структуре онкологической
заболеваемости особо значимым представляется
РМЖ.
По данным B.
Fisher и соавт. (1993 г.), около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо
доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения, большинство из
которых составляют метастазы в кости. Костные метастазы являются благоприятным
прогностическим признаком по сравнению с поражением висцеральных органов;
показатели выживаемости при метастазах в кости значительно выше. Более широкие
терапевтические возможности и соответственно лучший прогноз имеют больные с
высоким содержанием рецепторов стероидных гормонов. Основными компонентами
комплексного лечения метастатического костного поражения РМЖ являются лучевая
терапия, гормонотерапия, химиотерапия. Несомненное значение в паллиативном
лечении, особенно при множественных остеолитических очагах, могут иметь
бисфосфонаты. Удельный вес каждого компонента зависит от конкретной клинической
ситуации - возраста больной, состояния овариально-менструальной функции, уровня
рецепторов эстрогенов и прогестерона, локализации метастазов и их количества,
длительности безрецидивного интервала, наличия метастатического поражения
внутренних органов. Лечение больных с метастатическим РМЖ должно быть
комплексным и основываться на рациональном применении системной терапии и
локальных воздействий, которые должны использоваться так и в такой
последовательности, чтобы по возможности достичь максимальной ликвидации
симптомов при наименьшей токсичности (Моисеенко В.М. и соавт., 1997). Одним из
ведущих методов лечения метастазов РМЖ в кости является эндокринная терапия. При
огромном разнообразии методов гормонотерапии действие их реализуется по двум
основным направлениям:
1) прекращение или торможение продукции эстрогенов в
организме больной; 2) конкуренция с эстрогенами за контроль над опухолевой
клеткой. Наиболее отчетливые успехи в гормонотерапии метастазов РМЖ в кости
связаны с применением антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, а
также агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Уровень рецепторов
стероидных гормонов в опухоли в значительной степени определяет показания для
гормонотерапии. В целом вероятность лечебного эффекта гормонотерапии составляет
при неизвестных рецепторах около 30%, при ER-позитивных опухолях около 60%, при
ER-негативных опухолях она не превышает 10%. Наиболее целесообразно применение
гормонотерапии у больных с метастазами в кости в постменопаузе с признаками
гормоночувствительности в следующей последовательности: I линия - тамоксифен; II
линия - ингибиторы ароматазы; III линия - прогестины, IV линия - андрогены. У
больных репродуктивного периода и пременопаузы:
I линия -
овариоэктомия, лучевая кастрация или агонисты рилизинг - гормонов (золадекс) +
тамоксифен; II линия - ингибиторы ароматазы; III линия - прогестины; IV линия -
андрогены. Адекватно выбранный метод эндокринотерапии является сравнительно
нетоксичным методом лечебного воздействия, приводящим нередко к стойкому
лечебному эффекту.
Постменопаузальные больные, особенно старше 70 лет, с
метастазами РМЖ в кости даже с отрицательными рецепторами являются кандидатами
для гормонотерапии тамоксифеном. При достижении положительного результата от
тамоксифена вероятность эффективности других гормональных препаратов,
используемых в последующем, достаточна высока.
У больных репродуктивного периода при отсутствии
признаков гормоночувствительности опухоли I линией терапии является
химиотерапия. В случае отсутствия эффекта либо последующего прогрессирования
метастатического процесса химиотерапию дополняют гормонотерапией в той же
последовательности препаратов, что и при гормоночувствительных
опухолях.
В условиях
нашей страны, когда уровень рецепторов стероидных гормонов часто не
определяется, при локализации метастазов в костях, особенно без предшествующего
адъювантного гормонального лечения, в качестве I линии целесообразно
использовать один из видов гормонотерапии. В случае сочетания метастазов в
костях с висцеральными поражениями, короткого безрецидивного интервала, а также
в случае недавнего проведения адъювантной гормонотерапии лечение целесообразно
начинать с химиотерапии.
Арсенал препаратов для эндокринной терапии
метастатического РМЖ с преимущественным поражением костей стал довольно
широким.
Тамоксифен
относится к группе антиэстрогенов и является препаратом выбора при
гормонотерапии метастазов РМЖ в кости. Кроме того, лечебный ответ на терапию
тамоксифеном позволяет прогнозировать последующий возможный эффект других видов
гормонотерапии после прогрессирования. Объективный эффект применения тамоксифена
при метастазах РМЖ в кости колеблется от 27 до 70%. При этом эффективность
зависит не только от уровня рецепторов эстрогенов, но и прогестерона. Именно с
содержанием рецепторов прогестерона связывают в последнее время прогноз
эффективности гормонотерапии и течения заболевания. Другим перспективным
антиэстрогеном является торемифен (фарестон). Активно изучается в клинике новый
антиэстроген - дролоксифен, который может иметь примущества перед тамоксифеном,
обладая меньшей эстрогенной активностью и большей тропностью к рецепторам
эстрогенов (А. Joldсhirsch, 1996).
Аримидекс (анастразол), фадразол, летразол являются
селективными ингибиторами ароматазы. Это препараты II поколения, сменившие
аминоглютетемид (ориметен, мамомит). В сравнении с аминоглютетемидом аримидекс
не влияет на продукцию стероидных гормонов надпочечниками и не требует
применения кортикоидов для заместительной терапии. Их эффективность, по данным
разных авторов, колеблется от 16 до 43%, при этом у женщин с положительными
рецепторами эстрогенов она превышает 50%. Так же как и аминоглютетемид,
аримидекс применяют у женщин с метастазами в кости в постменопаузе (или после
выключения функции яичников).
Мегестролацетат (мегейс) и медроксипрогестерон ацетат
(провера) - это основные прогестины, применяемые при метастазах РМЖ в кости с
эффективностью 30 - 35%. Они вызывают ряд эндокринологических изменений, в
частности, снижение уровня эстрадиола, секреции гонадотропных гормонов (ФСГ,
ЛГ), снижение конверсии андрогенов в эстрогены и др., приводя в итоге к снижению
уровня эндогенных эстрогенов.
Золадекс (гозерелин) - препарат из группы агонистов
рилизинг-гормонов - наиболее широко используют в клинической практике. В
механизме его действия ключевым является снижение уровня эндогенных эстрогенов
за счет глубокого подавления секреции гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ), что по
существу эквивалентно гипофизэктомии. Эндокринологический и клинический эффекты
при введении агонистов рилизинг-гормонов при метастазах РМЖ в кости идентичны
таковым при хирургической овариоэктомии у женщин в репродуктивном периоде и
пременопаузе. Лечебный эффект составляет 32-50%. Депо-форма, позволяющая вводить
препарат 1 раз в 28 дней, весьма удобна. Простап и декапептил также являются
агонистами рилизинг-гормонов и имеют удобную для применения
депо-форму.
В плане
комплексного системного лечения при метастазах РМЖ в кости используют
химиотерапию, хотя костные метастазы традиционно являются неблагоприятным
прогностическим признаком с точки зрения ее эффективности. Лечебный эффект
предшествующей гормонотерапии не имеет значения в качестве прогностического
фактора для ответа на химиотерапию. Уровень содержания рецепторов стероидных
гормонов также не имеет прогностического значения с точки зрения эффективности
химиотерапии. Таким образом, среди больных с метастазами в кости кандидатами для
химиотерапии являются больные, не имеющие признаков гормоночувствительности или
исчерпавшие возможности гормонотерапии. Наиболее часто пациентами для
химиотерапии, таким образом, являются женщины в репродуктивном периоде, особенно
при сочетании метастазов в кости с метастазами в другие органы. Относительно
комбинации химио- и гормонотерапии, несмотря на многочисленные исследования,
мнения разноречивы. Имеются данные об увеличении частоты лечебных эффектов в
случае химиогормонотерапии, однако увеличения длительности эффекта и
продолжительности жизни не отмечено. В связи с этим при метастазах в кости
химиотерапию проводят в основном в случае гормонорезистентности. В качестве
средств химиотерапии I-II линии используют в основном четыре препарата:
циклофосфамид, 5-фторурацил, метотрексат и доксорубицин, которые составляют
основу программ для лечения метастатического РМЖ. В монорежиме используют, как
правило, только доксорубицин. Основные схемы полихимиотерапии I-II линии при
лечении метастазов РМЖ в кости:
- CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил); CA
(циклофосфан и доксорубицин); CAF (циклофосфан, доксорубицин и 5-фторурацил);
- CAMF (циклофосфан,
доксорубицин, метотрексат и 5-фторурацил);
- CAP (циклофосфан, доксорубицин,
цисплатин).
В качестве
III-IV линии используют митоксантрон, митомицин-с, навельбин в комбинациях: МММ
(митомицин-С, митоксантрон, метотрексат); или комбинация митомицин-С с
навельбином.
Применение
таксанов при метастазах в кости пока не показало преимуществ по сравнению со
схемами, включающими антрациклины. Оценка эффективности лечения костных
метастазов представляет определенные трудности. Субъективный эффект в виде
уменьшения болевого синдрома может наступить быстро, однако объективный эффект
регистрируется обычно через 3-4 мес от начала лечения. Продолжается лечение либо
до прогрессирования, либо после достижения максимального эффекта проводится еще
2 цикла химиотерапии.
Наряду с системной терапией в лечении костных метастазов
РМЖ большую роль играет лучевая терапия. Ее можно проводить параллельно с химио-
или гормонотерапией. Методически лучевая терапия метастазов РМЖ в кости имеет
свои особенности. В течение двух десятков лет прочно утвердилась методика
облучения всей зоны поражения с учетом множественности очагов и возможных
субклинических микрометастазов. Используют укрупненное фракционирование дозы,
подводя РОД 4-5 Гр и СОД от 24 до 30 Гр за 5-6 дней. Значительное уменьшение
болевого синдрома наступает уже к концу курса лечения или в ближайшие 1-2 нед
после его окончания примерно у 70% больных. Репарация же остеолитических очагов
поражения наблюдается не ранее чем через 2-3 мес. Лучевая терапия может быть и
самостоятельным методом лечения метастазов РМЖ в кости в случае возможности
включения в объем облучения всех зон поражения. Однако чаще при этой локализации
она является ценным дополнением к гормональной или
химиотерапии.
У мужчин
наиболее часто метастазирует в кости рак предстательной железы (РПЖ). Метастазы
в кости выявляются часто параллельно или вскоре после клинической манифестации
первичной локализации. Характер метастазов в костях множественный,
преимущественно остеобластического типа, хотя встречаются и литические
очаги.
Основным методом
лечения метастазов РПЖ в кости является гормонотерапия. Предложенный в 1983 г.
Labrie и соавт. метод максимальной блокады андрогенов позволил увеличить
продолжительность жизни больных метастатическим раком и несомненно повысить
качество жизни. Максимальная андрогенная блокада состоит в хирургической или
химической кастрации в сочетании с применением антиандрогенов. Антиандрогены
различаются по строению и механизму действия и делятся на две группы -
нестероидные и стероидные. К нестероидным антиандрогенам относятся флютамид
(флюцином), анандрон, касодекс, а к стероидным-андрокур и мегестрола ацетат.
Внедрение в практику агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов, особенно имеющих
удобную для применения депо-форму, таких как золадекс, 3,6 мг 1 раз в 4 нед, или
золадекс 10,8 мг 1 раз в 12 нед, простап 3,75 мг 1 раз в 4 нед, позволило
заменить хирургическую
орхэктомию химической кастрацией. В случае исчерпания
возможностей антиандрогенов возможно использование ингибиторов ароматазы.
Лечение по схеме максимальной андрогенной блокады практически вытеснило имевшую
длительную историю терапию эстрогенами: синэстрол, фосфэстрол, хлортрианиезен,
эстрадурин и др. Химиотерапия малоэффективна при метастазах РПЖ в кости и
преимуществ перед гормональной терапией не имеет. Используют в основном при
генерализованном процессе, сочетании с метастазами в другие органы и
низкодифференцированных формах. Наиболее часто применяемые схемы: CAF
(циклофосфан, адриамицин, 5-фторурацил); САР (циклофосфан, адриамицин,
цисплатин).
Гормонотерапия или химиотерапия может быть дополнена
лучевой терапией на зоны костного поражения, что позволяет ускорить достижение
паллиативного эффекта и увеличить его продолжительность. Наиболее эффективные
режимы облучения РОД 4-5 Гр, СОД 24-30 Гр.
Метастазы рака легкого в кости имеют в основном
остеолитический характер. При мелкоклеточном раке костные метастазы чаще
характеризуются множественностью поражения и наличием метастазов в лимфоузлах
или других органах. При плоскоклеточном раке и аденокарциноме нередко
встречаются и солитарные метастазы в костях. Характер поражения и
гистологическая природа опухоли оказывают влияние как на прогноз заболевания,
так и на выбор тактики лечения. При генерализации мелкоклеточного рака чаще
всего проводят химиотерапию в различном сочетании препаратов: адриамицин,
циклофосфан, метотрексат, винкристин, 5-фторурацил, этопозид, платина и др.
Химиотерапию чаще всего сочетают с лучевой терапией на область отдельных
метастатических очагов с наибольшей клинической симптоматикой или угрозой
переломов. При солитарных метастазах в кости дифференцированных форм рака
легкого основным методом лечения является лучевая терапия, которую проводят или
в классическом режиме фракционирования в СОД 46-50 Гр, или укрупненными
фракциями, РОД 5 Гр, СОД 25-30 Гр.
Метастазы рака почки нередко обусловливают первые
клинические проявления скрыто протекающей опухоли почки. При наличии единичных
отдаленных метастазов лечение целесообразно начинать с удаления первичной
опухоли, решая в последующем вопрос о хирургическом или консервативном лечении
метастаза в зависимости от его локализации. В качестве консервативного лечения
чаще всего используют локальную лучевую терапию на фоне гормональных препаратов:
антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов или кортикостероидов. При
сочетании костных и легочных метастазов наибольшее распространение получило
лечение a-интерфероном.
Больные с метастазами других злокачественных опухолей, не
обладающих гормональной зависимостью или высокой чувствительностью к
химиотерапии, в качестве выбора метода паллиативного лечения получают лучевую
терапию. Общая тенденция лучевой терапии метастазов в кости различных
злокачественных опухолей заключается в проведении коротких курсов терапии за
счет использования укрупненных фракций: РОД - 5 Гр, СОД - 25-30 Гр (А.В.
Важенин, 1998).
Несомненные перспективы в паллиативном лечении больных с
метастазами в кости, особенно остеолитического характера, открывает
использование бисфосфонатов.
В общей схеме комплексной противоопухолевой терапии
бисфосфонаты представляют новый и отличный от предыдущих подход в
терапии.
Опухолевые
клетки могут секретировать серию костерезорбирующих цитокинов, таких как РТН
(паратиреоидный гормон) - ассоциированный белок, интерлейкинов - IL - 1a, IL -
1b, IL - 6,
простагландинов и др, которые стимулируют остеокласты к костной резорбции и
создают благоприятные условия для локальной инвазии опухолевых клеток. В
результате остеолизиса высвобождаются факторы роста опухоли, стимулирующие
пролиферацию опухолевых клеток.
Бисфосфонаты обладают способностью к ингибированию
резорбционных процессов в кости путем снижения активности остеокластов. Подавляя
резорбцию кости, бисфосфонаты тормозят высвобождение ростовых факторов, тем
самым блокируя обратную связь с опухолевыми клетками, что способствует снижению
активности пролиферации опухолевых клеток (H. Fleish, 2000). Бисфосфонаты могут
также снижать адгезию опухолевых клеток к кости, что делает кость менее
доступной для них, сдерживая появление новых метастатических
очагов.
Изучена
эффективность при костных метастазах, главным образом РМЖ, нескольких препаратов
из группы бисфосфонатов: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната
(аредии). Менее изучены бондронат и золедронат - представители III поколения
бисфосфонатов. Примерно десятилетний клинический опыт лечения костных метастазов
с использованием разных бисфосфонатов позволил большинству авторов отдать
предпочтение памидронату (аредии). Он оказался наиболее эффективным при
метастазах остеолитического характера.
Введение аредии в комплекс с химиопрепаратами или
гормонами при лечении метастазов РМЖ в кости позволило повысить эффективность
терапии по основным критериям: уменьшение болевого синдрома, улучшение общего
состояния, увеличение интервала до очередного прогрессирования, уменьшение
количества новых очагов поражения, снижение эпизодов гиперкальциемии. Отмечено
также уменьшение количества переломов костей, позвонков, компрессий спинного
мозга (Brit I clin Pract 2000).
Относительно возможности увеличения продолжительности
жизни при длительном применении аредии данные пока противоречивы.
Дополнительного изучения требует также гипотеза профилактики костного
метастазирования РМЖ путем длительного применения
аредии.
Применяют
аредию с целью лечения костных метастазов как у больных с нормальным уровнем
кальция, так и с гиперкальциемией. Рекомендуется применение аредии при лечении
костных метастазов в дозе 90 мг каждые 4 нед (Э.К. Возный,
1998).
В комбинации со
стандартной противоопухолевой терапией аредия замедляет прогрессирование костных
метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих
областях остеосклероза.
Таким образом, терапевтические возможности лечения
метастазов злокачественных опухолей в кости в последние 10-15 лет существенно
увеличились. Для метастазов опухолей, имеющих признаки гормональной
чувствительности, основным лечебным звеном является гормональная терапия. При
костных метастазах опухолей без признаков гормональной чувствительности,
особенно с низкой степенью дифференцировки, или сочетании их с метастазами в
другие органы наиболее эффективной представляется химиотерапия. При всех
метастазах в кости с успехом применяется лучевая терапия. Бисфосфонаты позволяют
у больных с множественными остеолитическими метастазами в короткие сроки
получить уменьшение болевого синдрома, уменьшение количества патологических
переломов, улучшение самочувствия.
Литература:
1. Важенин А.В. Очерки радиационной онкологии. Челябинск, 1998;
91-4.
2. Возный Э.К. Применение бисфосфонатов в
клинической практике в кн. Современные тенденции развития лекарственной терапии
опухолей. Вторая ежегодная Российская онкологическая конференция. М., 1998;
12-5.
3. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин
С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и
метастатического рака молочной железы. 1997 г.
4. Pamidronate (Aredia) and Zoledronate: update
on clinical results. Brit I. clin Pract, sept. 1996; (suppl.
87).
5. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. Academic
press, 2000.
6. Fisher B., Ogborne K., Margolese R.,
Bloomer W. Neoplasms of the breast // Cancer medicine 3d edition / Ed. by J.
Holland et al. Philadelphia: Lea et Febiger, 1993;
1706-74.
7. Joldсhirsch A., Jelber R. Endocrine therapy of breast cancer. Sem
Oncol 1996; 23(4): 494-505.